Estudian la mutación de un gen que ocasiona un tipo de obesidad severa en niñas, niños y adolescentes

Se estima en más de 20 mil la población infantil de la Provincia que podría estar afectada por esta patología. Son casos que no se diagnostican y los tratamientos convencionales suelen fracasar.

Un grupo de científicas lleva adelante un estudio pionero en el país para detectar mutaciones en un gen encargado de regular la ingesta de alimentos. Su alteración representa una de las causas más frecuentes de obesidad monogénica. Las expertas estiman en más de 20 mil la población infantil afectada por esta patología en la provincia de Buenos Aires. En el sistema de salud, esta población está subdiagnosticada, los tratamientos convencionales suelen fracasar y, entre otras cosas, buscan conocer la prevalencia de la enfermedad para la posible generación de nuevos fármacos.

Liderado por Florencia Di Rocco, investigadora de la CIC, un grupo de científicas del Instituto Multidisciplinario de Biología Celular (IMBICE) impulsó en 2018 un estudio precursor en el país que se enfocó en la obesidad monogénica, específicamente sobre la mutación del gen MC4R. Hasta el momento, en el mundo se han reportado alrededor de 300 mutaciones de este gen; en Argentina este equipo de científicas halló 3 tipos de mutaciones en un estudio realizado sobre 78 pacientes del Hospital de Niños de La Plata. Ahora, con financiamiento de la Comisión de Investigaciones Científicas de la provincia de Buenos Aires, las expertas ampliarán el estudio a otros 120 pacientes en busca de otras posibles mutaciones y una mejor estimación de la prevalencia de la enfermedad.

“En la obesidad común, denominada poligénica, hay un componente genético, pero está principalmente determinada por factores ambientales, sedentarismo, ingesta de comida chatarra con poco valor nutricional y altas calorías: come más y gana peso. En cambio, lo que nosotros investigamos es una forma de obesidad que no es común”. Esta forma se denomina “obesidad monogénica”. “En este tipo de obesidad no incide el ambiente y el componente genético es altísimo”, explica Di Rocco.

La forma de detectar este tipo de obesidad es mediante un test genético por lo que, en general, no hay un diagnóstico sobre la población que padece esta patología. Esto lleva a que los tratamientos convencionales como dietas y ejercicios físicos fracasen, cuando en algunos países están trabajando en fármacos para un tratamiento efectivo.

El grupo de científicas del IMBICE está integrado por Florencia Di Rocco, Jesica Raingo, Estefanía Fernández, Clara McCarthy y Silvia Susana Rodríguez.

Obesidad en la niñez, ¿qué sucede en Argentina?

“La obesidad en sí -no importa las causas- es un problema gravísimo sobre todo cuando empieza desde la niñez. Las estadísticas son realmente preocupantes en cuanto a la prevalencia de la enfermedad”, dice Di Rocco.

La OMS cataloga a la obesidad como una epidemia a nivel mundial. Las cifras de obesidad infanto-juvenil en Argentina son calificadas por las expertas como “alarmantes” porque hay casi un 4% de obesidad en menores de 5 años y un 20% en niñas, niños y adolescentes de entre 5 y 17 años. Esto es un problema que constituye un factor de riesgo para el desarrollo de numerosas enfermedades: “Niñas y niños obesos tienen mayor probabilidad de tener hipertensión, enfermedades cardiovasculares, diabetes tipo 2, trastornos musculoesqueléticos y articulares. También, tiene un impacto psicológico importante”, asegura la experta.

“La importancia de nuestro estudio reside en que se están desarrollando drogas para tratar este tipo de obesidad; y aunque esto es muy nuevo, hay algunas alternativas farmacológicas que en otros países ya han sido aprobadas”.

En contexto de pandemia la situación se agravó ya que la obesidad constituyó una de la comorbilidad más común entre niñas y niños hospitalizados. “No son considerados como un grupo de factor de riesgo por COVID-19, pero las chicas y chicos con obesidad severa entran dentro del grupo de riesgo”. Por otro lado, la experta advierte que “el Servicio de Nutrición del Hospital de Niños informó que luego de la pandemia aumentaron las consultas por casos de obesidad”.

El componente genético, en estudio

Este proyecto se propone realizar un estudio genético de prevalencia de obesidad monogénica por mutaciones en el gen de MC4R en una población de niñas y niños con obesidad de la provincia de Buenos Aires y evaluar in vitro los cambios funcionales en los receptores mutados. La mutación en el gen MC4R es una de las causas más frecuentes de este tipo de obesidad. El Receptor 4 de Melanocortina (MC4R) es un receptor acoplado a proteína G que se expresa en el cerebro y regula la ingesta de alimentos. “Lo que hace es regular la sensación de saciedad”, explica.

Los casos en los que se sospecha obesidad monogénica no son fáciles de distinguir sin un testeo genético. Sin embargo, según afirma la investigadora de la CIC se manifiesta de dos formas: “En el caso de las chicas y chicos que desarrollan esta obesidad lo hacen desde muy temprano: desde los primeros meses hasta los primeros años de vida y se manifiesta mediante una hiperfagia: un hambre voraz”.

“Los casos que estudiamos nosotros son casos minoritarios, pero graves”. La experta advierte que “entre 3800 y 38 mil personas podrían estar padeciendo obesidad monogénica en la Provincia. En general estos casos no se les da importancia porque son una minoría, se tratan todos juntos como si fueran el mismo tipo de obesidad; y este porcentaje menor -que aún no sabemos cuál es la frecuencia- quedan sin un tratamiento eficaz”.

“Es necesario identificar esos casos para que puedan ser tratados independientemente del resto que responden a la dieta, ejercicios y a los tratamientos convencionales”, dice Di Rocco. La población infantil que sufre este tipo de obesidad monogénica “están subdiagnosticados. Es decir: no se hace el diagnóstico, porque la única forma de hacerlo es mediante un test molecular y esto en general no ocurre”.

Hasta el momento en el mundo se identificaron cerca de 300 mutaciones de este gen. Florencia Di Rocco comenzó en 2018 con el estudio de obesidad monogénica junto con Estefanía Fernández, becaria del CONICET, que está realizando su tesis doctoral en ese tema. “Hemos secuenciado el gen MC4R en una muestra de 78 niñas y niños con obesidad que nos permitió identificar 3 mutaciones no reportadas previamente en la literatura internacional”, sostiene Di Rocco.

“Cuando comenzamos con el estudio queríamos saber cuántos de los pacientes con obesidad que recibe el Hospital de Niños son portadores de mutaciones en este gen. Esperábamos en principio encontrar alguna de las mutaciones que ya se habían reportado en el mundo (estas 300). Lo que nos pasó es que las 3 mutaciones que hallamos no están reportadas. Probablemente se trate de mutaciones originadas en Sudamérica”, explica.

Las mutaciones que se encontraron son diferentes a las que se han descripto en Europa, por ejemplo. En ese sentido, Di Rocco se refirió a la importancia de realizar este tipo de estudios en el país. “Uno piensa que está todo hecho, pero cada población tiene sus características genéticas que están determinadas por historia y su origen étnico”.

¿Cómo continuará el estudio?

El grupo de científicas tomarán muestras en 120 pacientes de 2 años a 14 que acuden a la consulta en el Servicio de Nutrición del Hospital de Niños de La Plata con sus padres. “Esto permitirá tener una mejor estimación de cuál sería la prevalencia de la enfermedad porque eso nos ayuda a decidir cómo debería hacerse el testeo”, dice Di Rocco.

El estudio se realiza mediante una muestra de sangre en las y los pacientes. Di Rocco se refiere a la voluntad de los padres en acceder a este estudio: “suelen estar muy preocupados sobre todo en los casos de obesidad graves y que no responden a los tratamientos. En ese sentido tiene mucha voluntad de participar buscando todas las soluciones posibles”.

“Cuando terminemos el estudio, conozcamos bien qué mutaciones están presentes en nuestra población y hayamos comprobado su efecto sobre el funcionamiento del MC4R veremos de qué forma podemos trabajar para empezar a ofrecer un test. La idea es poder interaccionar con el sistema de salud, buscando transferir el conocimiento que generamos en el laboratorio a los profesionales del Hospital”.

Por otro lado, la investigadora explica un posible tratamiento que ya se está evaluando en algunos países. Aunque todavía se encuentra en etapa de investigación, el uso de agonistas del MC4R ha surgido como alternativa farmacológica para el tratamiento de la obesidad monogénica. “La importancia de nuestro estudio reside en que se están desarrollando drogas para tratar este tipo de obesidad; y aunque esto es muy nuevo, hay algunas alternativas farmacológicas que en otros países ya han sido aprobadas”.

El trabajo se realiza en colaboración con el Servicio de Nutrición del Hospital de Niños de La Plata, del que participan las pediatras Julieta Hernández y Verónica Garrido. “El abordaje para este tipo de obesidad es multidisciplinario con especialistas de distintas áreas para ayudar al tratamiento”, explica la investigadora.

Además de Florencia Di Rocco, el grupo del IMBICE está integrado por Jesica Raingo, investigadora del CONICET; Estefanía Fernández y Clara McCarthy, ambas becarias del CONICET y Silvia Susana Rodríguez, personal de apoyo de la CIC. Para llevar adelante esta segunda etapa del estudio, el grupo recibió financiamiento de la Comisión de Investigaciones Científicas de la Provincia a través de la convocatoria Ideas-Proyecto 2021.

Por Alejandro Armentia